Se asoma a la plaza con su impresionante fachada de estilo clasicista, con un profundo arco de medio punto que cobija la imagen de San Andrés y el escudo de los Austrias, debida a Francisco Cano, es herreriana.

En el interior se aprecia una síntesis de estilos artísticos. Es un proyecto gótico de una sola nave, dividida en tramos cubiertos por bóvedas de crucería.

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Entre los espacios laterales destaca la capilla bautismal situada a la derecha del primer tramo, coincidiendo el espacio con la base de la torre. Se abre con una portada clasicista con pilastras dóricas que enmarcan un arco de medio punto, sosteniendo un entablamento con triglifos y metopas en el friso.

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A la derecha del tercer tramo se abre la capilla de los Caballeros de la Orden de Santiago cubierta con una bóveda esquifada. Su portada está muy deteriorada, distinguiéndose dos putti policromados sosteniendo la heráldica de la Orden de Santiago.

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En la parte izquierda del mismo tramo se abre una capilla cubierta con bóveda de estrella gótica, que era la capilla funeraria de la familia del Busto, en cuya cripta estuvo enterrado durante 150 años el escritor Francisco de Quevedo. Tras distintos avatares de sus restos y una vez identificados por la Escuela Legal de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid han sido depositados de nuevo en el lugar de su primer enterramiento, en mayo de 2007. En su interior se conserva una hornacina gótica que alberga una imagen de Dolorosa y un lienzo con el Entierro de Cristo. Junto a la capilla de los Busto aparece una hornacina renacentista de gran interés con decoración de candelieri y grutescos en el intradós del arco que alberga un crucificado.

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De finales del renacimiento, destacan las otras dos portadas, y una de las joyas de la Iglesia: el púlpito plateresco, obra de mármol del siglo XVI.

En el siglo XVII siguiendo la moda de planta de cruz latina, impuesta por el espíritu de la contrarreforma, se añadieron las dos capillas laterales: La de la izquierda es la del Santísimo, cuya bóveda presenta una espléndida decoración de yeserías barrocas con pinturas al fresco recientes y se completa con un retablo barroco dedicado a Santo Tomás de Villanueva, patrón de la ciudad. La de la derecha es la de Santo Tomás, que da acceso a la Sacristía, y está decorada con Apostolado en la bóveda y con un programa iconográfico de evangelistas en las pechinas.

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También cabe resaltar las portadas norte y oeste realizadas por Francisco Luna, suegro de Andrés de Vandelvira.